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氯虫苯甲酰胺等七大双酰胺类杀虫剂开发动态及市场走势

双酰胺为分子结构中含有2个酰胺结构片断的化合物,本文所讨论双酰胺是指苯环上2个不同位点连有2个酰胺结构片断的化合物,包括苯二甲酰胺(硫代)双酰胺(A1、A2和A3)、甲酰胺基苯甲酰胺(硫代)双酰胺(B1、B2和B3)和苯二胺-N,N'-二甲酰(硫代)双酰胺(C1、C2和C3)共三大结构类型化合物(图1)。双酰胺类化合物具有农用和医用等广谱生物活性,限于篇幅,下面仅就登记上市的双酰胺类杀虫剂进行分析综述。1 登记上市的双酰胺类杀虫剂 双酰胺类杀虫剂是继新烟碱类杀虫剂之后,最受市场关注的一类杀虫产品,也是近年增长最快的一类杀虫产品。双酰胺类杀虫剂的杰出代表氯虫苯甲酰胺,不仅是杀虫剂研发领域的四大里程碑(苯醚菊酯、吡虫啉、阿维菌素、氯虫苯甲酰胺)之一,也是2014年以来杀虫剂销售榜首冠军,氯虫苯甲酰胺2014年销售额达14.7亿美元,2019年销售额达17.5亿美元。现已登记上市的双酰胺类杀虫剂有9个,归属A1、B1和B2结构,其中: (1)邻苯二甲酰胺双酰胺即A1结构类型杀虫剂2个,即氟苯虫酰胺(A1-1,CAS 272451-65-7)和氯氟氰虫酰胺(A1-2, CAS 1262605-53-7)(图2)。 (2)邻甲酰胺基苯甲酰胺(硫代)双酰胺即B1结构类型类杀虫剂6个,即邻甲酰胺基苯甲酰胺双酰胺类杀虫剂 氯虫苯甲酰胺(B1-1,CAS 500008-45-7)、溴氰虫酰胺(B1-2,CAS 736994-63-1)、四氯虫酰胺(B1-3,CAS 1104384-14-6)、环溴虫酰胺(B1-4,CAS 1031756-98-5)、四唑虫酰胺(B1-5,CAS 1229654-66-3)和邻硫代甲酰胺基苯甲酰胺双酰胺类杀虫剂 硫虫酰胺(B1-6,CAS 1442448-92-1)(图3)。 (3)间甲酰胺基苯甲酰胺双酰胺即B2结构类型类杀虫剂1个,即溴虫氟苯双酰胺(B2-1,CAS 1207727-04-5)(图4)。2 双酰胺类杀虫剂的作用靶标、应用与销售 氟苯虫酰胺,作为第一个邻苯二甲酰胺双酰胺类杀虫剂,揭开了双酰胺类杀虫剂的研究开发与应用序幕。氯虫苯甲酰胺,作为第一个邻甲酰胺基苯甲酰胺双酰胺类杀虫剂,掀起了双酰胺类杀虫剂的研究开发与应用高潮。溴虫氟苯双酰胺,作为第一个间甲酰胺基苯甲酰胺双酰胺类杀虫剂,再次掀起双酰胺类杀虫剂的研究开发热潮。 上述9个已登记上市的双酰胺类杀虫剂尽管从结构上都归属双酰胺类杀虫剂,但它们的杀虫机制和杀虫谱却不尽相同。A1结构类型的邻苯二甲酰胺双酰胺类杀虫剂(氟苯虫酰胺、氯氟氰虫酰胺)和B1结构类型的邻甲酰胺基苯甲酰胺(硫代)双酰胺类杀虫剂(氯虫苯甲酰胺、溴氰虫酰胺、四氯虫酰胺、环溴虫酰胺、四唑虫酰胺和硫虫酰胺)主要是作为昆虫鱼尼丁受体(ryanodine receptor, RyR)别构激活剂发挥杀虫作用,间甲酰胺基苯甲酰胺双酰胺类杀虫剂(如溴虫氟苯双酰胺)主要是作为昆虫 -氨基丁酸受体(gamma-aminobutyric acid receptor, GABAR)别构抑制剂发挥杀虫作用。 杀虫剂杀虫机制多是通过渗入害虫表皮,运输到达靶标,作用于靶标位点而发挥杀虫效果。杀虫剂抗性机理主要包括生理抗性和代谢抗性,即穿透害虫表皮性能降低、解毒代谢酶活性增强、靶标位点敏感性下降甚至消失。昆虫抗性通常不是单一基因、单一因素起作用。RyR别构激活剂类杀虫剂之间存在交互抗性,但RyR别构激活剂类杀虫剂与GABAR别构抑制剂类杀虫剂无交互抗性。双酰胺类杀虫剂作用机制新颖独特,尽管双酰胺类杀虫剂上市时间不长,RyR别构激活剂类杀虫剂上市10余年,GABAR别构抑制剂类杀虫剂上市仅一年,但随着它们的频繁、广泛等不合理使用,其抗性问题日益突显。 针对上述9个上市的双酰胺类杀虫剂,下面以邻苯二甲酰胺双酰胺类杀虫剂氟苯虫酰胺和氯氟氰虫酰胺,邻甲酰胺基苯甲酰胺双酰胺类杀虫剂氯虫苯甲酰胺、溴氰虫酰胺、四氯虫酰胺、环溴虫酰胺、四唑虫酰胺和硫虫酰胺,间甲酰胺基苯甲酰胺双酰胺类杀虫剂溴虫氟苯双酰胺为例,分析其应用与销售情况。2.1 邻苯二甲酰胺双酰胺类杀虫剂氟苯虫酰胺2.1.1 氟苯虫酰胺(flubendiamide) 氟苯虫酰胺,试验代号:NNI-0001,日本农药株式会社1998年发现,2001年与拜耳共同开发的新型邻苯二甲酰胺类杀虫剂。氟苯虫酰胺由日本农药株式会社于2007年在日本(商品名:Phoenix)和泰国(商品名:Takumi)推出上市,针对氟苯虫酰胺,拜耳在美国、欧盟、加拿大、澳大利亚、巴西和阿根廷推出了Belt、Fenos和Fame等产品,2007年Fame在印度获得批准,Fenos在菲律宾和智利获得批准,Belt在巴基斯坦获得批准。2008年氟苯虫酰胺在我国取得登记。遗憾的是,氟苯虫酰胺对特定种类水生生物毒性高,且其分解代谢物毒性更高,对水生食物链(如鱼类)具有威胁。基于生态环境安全,2015年7月,我国农药登记委员会建议农业部对氟苯虫酰胺采取管控措施,2016年9月农业部撤销含氟苯虫酰胺产品在水稻上的登记,2018年7月1日起,禁止含氟苯虫酰胺产品在水稻上使用。继我国之后美国环保署(EPA)2016年拟取消农药氟苯虫酰胺的登记,随后拜耳不得不取消了氟苯虫酰胺在美国200多种作物上的登记。为控制甘蔗螟虫,2017年末,Belt获准在巴西推广使用。氟苯虫酰胺制剂涉及悬浮剂、微乳剂、水分散颗粒剂和可湿性粉剂等。 氟苯虫酰胺对鳞翅目等咀嚼式口器害虫有效,特别是对幼虫具有持久活性,但它对成虫防效有限,没有杀卵作用。其主要用于水果、蔬菜、甘蔗、玉米、大豆和水稻等作物防治玉米螟、蔗螟、小菜蛾、甜菜夜蛾和菜青虫等咀嚼式口器害虫。氟苯虫酰胺2019年销售额达5.07亿美元,位列双酰胺类杀虫剂第二,2012 2019年氟苯虫酰胺销售情况见图5。2.1.2 氯氟氰虫酰胺(cyhalodiamide) 氯氟氰虫酰胺,试验代号ZJ-4042,浙江省化工研究院2010年发现的邻苯二甲酰胺双酰胺类杀虫剂。氯氟氰虫酰胺对鳞翅目害虫的活性可与氟苯虫酰胺相媲美,但其成本远低于氟苯虫酰胺。氯氟氰虫酰胺已在印度尼西亚等国家获得登记,尽管在中国也启动了登记工作,但截止目前仍未有获得中国正式登记的报道。氯氟氰虫酰胺的制剂涉及悬浮剂等。 氯氟氰虫酰胺可用于水稻、棉花、蔬菜、果蔬、茶叶和烟草等作物防治菜青虫、小菜蛾、甜菜夜蛾、斜纹夜蛾、二化螟、稻纵卷叶螟和棉铃虫等,尤其对水稻螟虫具有理想效果。2.2 邻甲酰胺基苯甲酰胺双酰胺类杀虫剂2.2.1 氯虫苯甲酰胺(chlorantraniliprole) 氯虫苯甲酰胺,试验代号:DPX-E2Y45,也被称为Rynaxypyr。杜邦于2000年发现、开发,2007年在菲律宾首次上市新型邻甲酰胺基苯甲酰胺类杀虫剂。氯虫苯甲酰胺的单剂产品和复配产品已在欧盟、中国、美国、加拿大、澳大利亚和印度等100多个国家取得登记和应用。先正达获得其在混合物中使用的许可权,与杀虫剂溴氰菊酯混用的Voliam Xpress、Ampligo和Besiege,与杀虫剂噻虫嗪混用的Durivo,以及与杀虫剂阿维菌素混用的Voliam Targo等。随着工作的进一步推进,与杀菌剂混用和与除草剂混用的产品也推向市场,如与杀菌剂丙环唑混用的Dr Oryze-Ferterra在日本用于水稻,与除草剂2,4-滴胆碱和草甘膦混用的美国环保局批准的FMC作物保护产品Corteva Agriscience s Enlist Duo等。氯虫苯甲酰胺可用于农作物和非农作物处理,包括叶面害虫喷雾处理和土壤害虫种子处理,制剂涉及悬浮剂、微乳剂、水分散颗粒剂和可湿性粉剂等。 氯虫苯甲酰胺是目前防治鳞翅目害虫最有效的产品之一,特别是对幼虫具有持久活性,且具有一定杀卵作用。氯虫苯甲酰胺已被用于绝大多数主要市场,如用于水稻、大豆、甘蔗、玉米、棉花、水果、蔬菜、观赏性苗圃、温室作物、草坪等作物防治鳞翅目的夜蛾科、螟蛾科、蛀果蛾科、卷叶蛾科、粉蛾科、菜蛾科、麦蛾科、细蛾科,鞘翅目象甲科、叶甲科,双翅目潜蝇科,半翅目烟粉虱等。氯虫苯甲酰胺2019年销售额达17.50亿美元,2014年以来,其销售额都位列杀虫剂销售榜首。2012 2019年氯虫苯甲酰胺销售情况见图6。2.2.2 溴氰虫酰胺(cyantraniliprole) 溴氰虫酰胺,试验代号:DPX-HGW86,也被称为Cyazypyr。杜邦在2007年发现、开发,2012年在阿根廷首次上市的邻甲酰胺基苯甲酰胺类杀虫剂。溴氰虫酰胺的单剂产品和复配产品已在欧盟、加拿大、巴西、阿根廷、美国、意大利、中国等30多个国家取得登记和应用,溴氰虫酰胺2016年在欧盟的正式登记是其开发史上的重要里程碑之一。早在2008年,杜邦就溴氰虫酰胺与先正达的硝磺草酮达成了相互授权协议,先正达获得杜邦关于溴氰虫酰胺用于复配产品的授权,并可开发一些非农用市场。至今,其市场开发不再局限于杜邦和先正达两大巨头,通过不断授权和合作,如今,拜耳、Agro-Kanesho、组合化学、住友化学和日本曹达等都参与到溴氰虫酰胺的市场开发中。先正达在2016年获得许可出售该产品。从登记进展看,自2019年溴氰虫酰胺的登记开发工作进一步加快,2019年,意大利授予溴氰虫酰胺用于刺吸式口器害虫的紧急使用许可;先正达在阿根廷推出了溴氰虫酰胺与阿维菌素的混合使用产品Minecto Pro;先正达宣布计划在澳大利亚推出溴氰虫酰胺与杀螨隆的混合使用产品Minecto Forte。2020年,溴氰虫酰胺由先正达完成其在意大利(商品名:Mainspring)和加拿大(商品名:Ference)的注册;先正达在意大利推出溴氰虫酰胺与抗病激活剂阿拉酸式-S-甲基的混合使用产品Minecto Alpha;在葡萄牙推出了Lumigen系列种子处理技术产品;英国将溴氰虫酰胺(商品名:Minecto One)使用范围扩大到洋葱和大蒜等作物控制蓟马。溴氰虫酰胺可用于农作物和非农作物的处理,包括叶面害虫喷雾处理和土壤害虫种子处理,制剂涉及悬浮剂、可分散油悬浮剂等。 溴氰虫酰胺是氯虫苯甲酰胺的姊妹产品,较氯虫苯甲酰胺适用作物更广、杀虫范围更宽。溴氰虫酰胺具有交叉防治谱,特别是对半翅目蚜虫活性高而被誉为第2代鱼尼丁受体作用剂类杀虫剂。溴氰虫酰胺已被用于多数主要市场,如用于水果、蔬菜、观赏性苗圃、温室作物、草坪等作物防治二化螟、三化螟、豆荚螟、瓜绢螟、棉铃虫、甜菜夜蛾、菜青虫、烟粉虱、白粉虱、蚜虫、斑潜蝇、蓟马等咀嚼式口器害虫、刺吸式口器害虫和舔吸式口器害虫等,还可防治蛴螬、地老虎、二点委夜蛾等地下害虫。溴氰虫酰胺销售额持续增长,2019年销售额达1.20亿美元。2012 2019年溴氰虫酰胺销售情况见图7。2.2.3 四氯虫酰胺(tetrachlorantraniliprole) 四氯虫酰胺,试验代号:SYP-9080,沈阳化工研究院于2008年发现、开发,2013年在中国获得临时登记,2017年在中国获得正式登记的邻甲酰胺基苯甲酰胺类杀虫剂。四氯虫酰胺是最经济的双酰胺类杀虫剂,可用于甘蓝、水稻、玉米等作物防治稻纵卷叶螟、玉米螟等咀嚼式口器害虫。四氯虫酰胺销售额持续增长,2019年销售额达0.30亿美元。2012 2019年四氯虫酰胺销售情况见图8。2.2.4 环丙虫酰胺(cyclaniliprole) 环丙虫酰胺,试验代号:IKI-3106,石原产业株式会社于2005年发现、开发,2017年在韩国首次上市的邻甲酰胺基苯甲酰胺类杀虫剂。环丙虫酰胺已在加拿大、美国、澳大利亚、墨西哥、秘鲁、越南、危地马拉、洪都拉斯等国家获得登记。尽管石原产业2013年向欧盟申请登记环丙虫酰胺,但于2017年撤回了其登记申请。环丙虫酰胺主要用于作物叶面害虫喷雾处理,制剂涉及可溶液剂等。 环丙虫酰胺可用于果树、蔬菜、马铃薯、茶树、大豆和棉花等许多作物,防治鳞翅目、鞘翅目、缨翅目、双翅目和半翅目害虫等。日本石原产业株式会社在我国开展的登记药效试验表明,50 g/L环丙虫酰胺可溶液剂防治水稻稻纵卷叶螟和甘蓝斜纹夜蛾,防效较好,持效期较长。环丙虫酰胺销售额持续增长,2019年销售额达0.22亿美元。2017 2019年环丙虫酰胺酰胺销售情况见图9。2.2.5 四唑虫酰胺(tetraniliprole) 四唑虫酰胺,试验代号:BCS-CL73507,拜耳于2010年发现、开发,2020年在加拿大首次上市的邻甲酰胺基苯甲酰胺类杀虫剂。四唑虫酰胺对害虫从卵到成虫的所有生命阶段都有活性。由于吡唑环上三氟甲基四唑基甲基的引入以及苯环上氰基的保留,其生产成本应不低于氯虫苯甲酰胺等其他双酰胺类杀虫剂。四唑虫酰胺已在澳大利亚、中国、津巴布韦、韩国、柬埔寨等国家获得登记。四唑虫酰胺可用于作物叶面处理、土壤处理、种子处理,制剂涉及悬浮剂和粉剂等。 四唑虫酰胺可用于水稻、玉米、马铃薯、果树、核果、蔬菜等作物和饲料作物防治多种鳞翅目、鞘翅目、双翅目害虫,尤其对二化螟、甜菜夜蛾、蓟马等害虫防治效果显著。不足的是四唑虫酰胺对一些水生无脊椎动物和蜜蜂具有较高风险,在使用时应格外注意,且建议不要在开花期使用。2.2.6 硫虫酰胺(thiotraniliprole) 硫虫酰胺,青岛科技大学于2013年发现的邻硫代甲酰胺基苯甲酰胺双酰胺类杀虫剂,浙江博仕达作物科技有限公司开发并于2020年获得中国正式登记。硫虫酰胺对咀嚼式口器害虫有效,尤其对水稻二化螟和稻纵卷叶螟等害虫效果优于其非硫化合物二氯异丙虫酰胺。2.2.7 溴虫氟苯双酰胺(broflanilide) 溴虫氟苯双酰胺,试验代号:MCI-8007,日本三井农药化学有限公司于2010年发现,与巴斯夫联合开发的间苯甲酰胺基苯甲酰胺类杀虫剂。2018年3月在日本登记,登记产品为防治白蚁的土壤处理剂,2019年11月上市;用于农药领域的产品,于2020年在韩国上市。巴斯夫2019在澳大利亚获得其全球的首个登记。制剂涉及可湿性粉剂、悬浮剂、种子处理剂和饵剂等。溴虫氟苯双酰胺代谢产生的脱甲基-溴虫氟苯双酰胺对GABA受体拮抗剂具有非竞争性抗性,脱甲基-溴虫氟苯双酰胺作用位点不同于氟虫腈、与大环内酯类杀虫剂作用位点有重叠,但机制完全不同,可用于防治对环戊二烯类杀虫剂和氟虫腈等产生抗性的害虫。溴虫氟苯双酰胺对水生生物的安全性仍然需要更多关注与了解。 溴虫氟苯双酰胺可用于绿叶蔬菜、谷物和多年生作物等防治鳞翅目和鞘翅目等常见害虫,对幼虫和成虫都有活性;也可用作种子处理剂,防治危害谷物的线虫;用于非作物,防治蚁类、蜚蠊、蝇类等害虫。在水稻害虫防治上,尽管溴虫氟苯双酰胺对水稻二化螟和稻纵卷叶螟具有较强的触杀活性,但大田防效却与室内效果有些差距,是否具有内吸等作用方式还有待进一步明确,田试结果初步表明,溴虫氟苯双酰胺对稻飞虱无明显防治效果。
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