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百菌清的禁限用与替代产品的选择

1百菌清和保护性杀菌剂百菌清和代森锰锌一样都是20世纪60年代问世的保护性杀菌剂,由TURNER N J等于21世纪60年代初首次报道。百菌清由美国钻石制碱公司(Diamond Alkali Co.)于1963年投放市场(后来卖给日本ISK Biosciences Corp.),再后来于1997年卖给了Zeneca Agrochemicals(现在的先正达)。百菌清是一种多作用位点的保护性广谱杀菌剂,可用于草坪叶面病害的防治。百菌清制剂1966年在美国首次获得登记,用于草坪。几年后在美国又获得马铃薯杀菌剂的登记,是美国首个被批准作为食品作物用的杀菌剂。1980年12月24日,经改进的悬浮剂产品(Daconil 2787 Flowable Fungicide)获得登记。2002年,之前登记的草坪产品Daconil 2787 W-75 TurfCare在加拿大登记过期,但是悬浮剂产品一直延用至今。2006年7月19日,百菌清的另一产品Daconil Ultrex杀菌剂首次获得登记。百菌清的前五大市场在美国、法国、中国、巴西和日本,其中美国是最大市场,主要应用作物是果蔬和谷物、马铃薯,还有非作物用途等。欧洲谷物和马铃薯是百菌清的主要应用作物。保护性杀菌剂是指在植物发生病害之前,喷施于植物表面,来阻碍病菌的侵入,从而使植物得到保护。这类具有保护作用的杀菌剂开发较早,使用时间最长。国际杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)把多作用位点触杀性杀菌剂归为M类(即多作用位点类)。截止到2021 年,此类产品因化学结构不同被分为M01-M12 共12 类(表1)。多作用位点的保护性杀菌剂中的硫磺、铜制剂、百菌清、代森锰锌4大杰出代表,有着悠久的使用历史。如硫磺于1882年上市,铜制剂于1885年上市,都有百年以上的历史。而1943年上市的代森锰锌和1963年上市的百菌清也有超过半个世纪的使用历史。硫磺、铜制剂、百菌清、代森锰锌在2015 年的全球销售额分别为1.85亿美元、5.70亿美元、3.10亿美元、6.10亿美元。遗憾的是代森锰锌和百菌清均已被欧盟禁用。2百菌清的用途百菌清是保护性多作用位点的广谱杀菌剂,主要用于叶面喷洒,防治多种作物如蔬菜、果树和小麦等的多种病害,如早疫病、晚疫病、霜霉病、白粉病、叶斑病等。它通过抑制孢子萌发和游动孢子运动而起作用。此外,百菌清还被用作木材防腐剂和涂料添加剂(防腐)。先正达(苏州)作物保护有限公司在中国登记的75%百菌清WP 使用范围和使用方法如表2。百菌清在加拿大被登记用于多种作物如谷物、芦笋、豆类、卷心菜、花椰菜、西兰花、胡萝卜、洋葱、芹菜和瓜类、玉米、蔓越莓和瓜类、蘑菇、花生、小麦和马铃薯,防治各种病害如锈病、紫斑病、叶枯病、炭疽病、霜霉病、环斑病、茎腐病、孢霉病、荚枯病和茎枯病等。先正达加拿大公司在加拿大登记的标签用途见表3。02百菌清的禁限用根据农药行动网(PAN)统计数据,截止到2021年1月全球有32个国家禁用了百菌清,包括欧盟27国,另有英国、瑞士、沙特阿拉伯、巴勒斯坦和哥伦比亚5国。尚有其他一些国家对百菌清采取了限用措施。1欧盟禁用鉴于如下理由,2019 年4 月29 日,欧盟发布委员会执行法规2019/677,决定不再批准百菌清原药的续展申请。欧盟食品管理局对代谢物对地下水的污染表示极大关切。百菌清,尤其是其代谢物R417888、R419492、R471811、SYN507900、M3、M11、M2、M7 和M10 在所有相关的百菌清使用场所的土壤中均可出现高于参数值(0.1 μg/L)的残留水平。因此,根据法规Regulation (EC) No 1107/2009 第4(3)(b)条规定,目前尚不能确定百菌清在地下水中的代谢物是否会对地下水和人的健康产生不可接受的影响。另外,主管当局不能排除这些残留物对消费者可能产生遗传毒害以及对两栖动物和鱼类的高风险。由于现有数据不足,尚有几个方面的风险评估结果无法最终确定。特别是由于缺乏植物中残留的定义和家畜的接触评估(包括某种代谢物的评估)数据,因而对消费者膳食暴露的风险评估无法完成。根据欧洲议会和理事会法规Regulation (EC)1272/2008)百菌清被列为第2 类致癌物,而在食品安全局的评审结论中百菌清被归类为1B 类致癌物。在百菌清代表性用途中,由于缺乏有关代谢物的残留水平和毒性的数据,植物和动物残留无法确定。因此无法满足相关法规要求。尽管申请人提出了各种理由,但仍然无法消除对百菌清的关切。最后决定不予批准百菌清的续展申请。当然,该决定不排除未来继续申请百菌清的原药批准。各成员国最迟在2019年11月20日撤销含有百菌清活性物质的植物保护产品的登记。根据欧盟农药法规Regulation (EU)No.1107/2009第46款规定,各成员国给予的宽限期应尽可能短,最迟到2020年5月20日。2加拿大限制使用加拿大也已经多次对百菌清进行再评价。2016 年加拿大卫生部害物监管局(PMRA)基于对用药工人和公众的风险评估结果,提议取消百菌清在高灌木蓝莓、低灌木蓝莓、芹菜(大田)、樱桃(甜和酸)、油菜作物、玉米(甜)、蔓越莓、油桃、洋葱(干和绿)和桃上的用途,也撤销在涂料中的使用[9]。2018 年评审决议是,百菌清的使用被限制在每年2 次防治叶面病害(间隔14 d)和每年秋天1 次防治雪霉病。所有百菌清产品现在必须提供可溶性包装。重新定义了使用后再进入时间,防治黄斑病的用途被移除。所有标签变更和配方变更于2020年5月10日开始生效。3美国评审百菌清内分泌干扰活性美国环保署内分泌干扰物筛选项目(EDSP)评价了52种化合物,其中有包括百菌清在内的18种化合物在第一阶段筛选中出现可疑结果,因此需要进一步试验。目前尚未见美国对百菌清用途的限制措施。4巴西拟对百菌清再评审巴西国家卫生监督局(Anvisa)于2019年8月26日宣布,巴西将对在售农药活性成分的毒理学进行重新评估,以核实它们是否可能致癌、导致内分泌和生殖功能紊乱或对人类健康的其他风险。第一轮审查侧重于5种杀菌剂、1种杀虫剂和1种除草剂。评估从2019年12月份开始,同时向生产商发出提交研究报告的通知,对每种成分的评估可能需要长达2年的时间。在完成重新评估后,这7种成分(多菌灵、甲基硫菌灵、氟环唑、腐霉利、毒死蜱、利谷隆、百菌清)可能会在巴西市场被禁用、有限制地使用,或者在没有发现风险的情况下可继续正常销售。5澳大利亚仍看好百菌清澳大利亚APVMA于2017年更新的信息显示,澳大利亚尚未建立百菌清的急性参考剂量(ARfD)。根据JMPR或欧盟建立的ARfD,膳食暴露可能还是个问题。慢性膳食接触量接近建议的每日允许摄入量(ADI)的90%。可能有必要进行标签修订,以解决工人安全问题。有1 种降解产物对环境的毒性比百菌清强,而且在环境中的持久性也更强。利益相关者认为百菌清对许多作物的病虫害管理具有很高或至关重要的作用,草坪使用百菌清尚未发现抗性产生的迹象,可以由农业和水资源部在病虫害管理活动期间和入境前检疫场所使用。即目前为止,APVMA没有对该产品作进一步监管要求。6新西兰限制使用新西兰环保署认为,“百菌清具有急性毒性,特别是吸入毒性,并被列为疑似致癌物。欧盟已经禁止在消费品中使用它。美国和加拿大当局也担心它给国内用户带来危险。”从2017年5月11日起,不允许进口或在新西兰生产面向公众销售的含百菌清产品。从2017年11月11日起,它们被禁止出售给新西兰的任何人,商业经营者除外。即禁止公众自行在家居花园使用百菌清。环保署对其他含百菌清的产品进行了更严格的控制,只有经过培训和认证的商业经营者才能购买和在工作场所使用这些产品。7爱尔兰禁用百菌清可能造成的损失估计2018年爱尔兰医家研究机构橡树公园作物研究中心(Oak Park Crops Research Centre)发表了一份研究报告。该报告根据网上收益监测成员农民(Teagasce-Profit Monitor farmers) 2016-2017 的数据,分析了百菌清禁用对爱尔兰冬小麦、冬/春大麦生产力影响。得出结论如下:(1)在不使用百菌清的情况下,估计农民种植小麦和大麦的平均净利润率下降分别超过50%和65%(其产量达到了全国平均产量,或者刚超过盈亏平衡点)。(2)谷物生产只有在生产成本最低和产量最高的地方才经济,而在其他地方经济损失的风险会急剧增加。(3)爱尔兰种植者将失去谷物生产的竞争力,因为在爱尔兰以外的其他地区将不会遭受失去百菌清这样的损失,因此爱尔兰无法靠谷物价格上涨来抵消收益率的损失。(4)从中期来看,爱尔兰欢迎引进新的杀菌剂,以增加病害防治的选择,然而在没有百菌清的情况下这些杀菌剂的效力会由于病害压力大而迅速下降。03百菌清替代产品目前除欧盟和其他5国之外,尚无其他国家对百菌清全面禁用。少数国家限制了百菌清的某些用途。百菌清全球每年销售额约在3亿美元以上。2019年中国百菌清出口额为2.5亿美元。1替代百菌清防治马铃薯早疫病和晚疫病的杀菌剂马铃薯疫病是百菌清的主要防治对象之一,尤其在欧美国家最为重要。以往防治马铃薯疫病的两组标准杀菌剂是百菌清和乙二硫代氨基甲酸乙酯杀菌剂代森锰锌和代森联等。它们对早、晚疫病都有效。其他杀菌剂如嘧菌酯、咪唑菌酮和oxythiapiprolin 也可用于防治马铃薯晚疫病。甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂如嘧菌酯和吡唑醚菌酯以及甲酰胺类杀菌剂如啶酰菌胺对马铃薯早疫病有效。Famoxodone、嘧霉胺、咪唑菌酮和苯醚甲环唑对早疫病也有效。另有甲酰胺类杀菌剂吡噻菌胺、氟唑菌酰胺和氟吡菌酰胺对早疫病也高效,但是容易与啶酰菌胺产生交互抗性。国内登记的用于防治马铃薯早疫病的杀菌剂产品有:苯甲.丙环唑、苯甲.嘧菌酯、吡唑醚菌酯、丙森锌、代森锌、啶酰菌胺、啶氧菌酯.嘧菌环胺、噁酮.氟噻唑、噁酮.霜脲氰、氟吡菌酰胺.嘧霉胺、氟啶胺、氟菌.肟菌酯、氟酰羟.苯甲唑、喹啉铜、嘧菌酯、肟菌.戊唑醇、戊唑.嘧菌酯、烯酰.吡唑酯、唑醚.代森联、唑醚.氟酰胺、唑醚.戊唑醇。国内登记的防治马铃薯晚疫病的杀菌剂产品有:氨基寡糖素.氟啶胺、吡唑醚菌酯、吡唑醚菌酯.氟吡菌胺、丙森.霜脲氰、波尔.甲霜灵、代森锰锌、代森锰锌.精苯霜灵、代森锌、丁子香酚、多抗.福美双、噁酮.吡唑酯、噁酮.氟啶胺、噁酮.氟噻唑、噁酮.氰霜唑、噁酮.霜脲氰、噁酮.烯酰、噁唑菌酮、噁唑菌酮.烯酰吗啉、氟胺.氰霜唑、氟吡菌胺.甲霜灵、氟吡菌胺.精甲霜灵、氟吡菌胺.烯酰吗啉、氟啶.嘧菌酯、氟啶.霜脲氰、氟啶胺、氟啶胺.精甲霜灵、氟菌.锰锌、氟菌.霜霉威、氟吗.氟啶胺、氟吗啉、氟醚.烯酰、氟噻唑吡乙酮、甲霜.锰锌、甲霜灵、精甲.丙森锌、精甲.嘧菌酯、精甲霜.锰锌、精甲霜灵、枯草芽孢杆菌、苦参碱、锰锌.氟吗啉、嘧菌.百菌清、嘧菌酯、木霉菌、氢氧化铜、氰霜.嘧菌酯、氰霜唑、双炔酰菌胺、霜霉.氟啶胺、霜霉.精甲霜、霜脲.百菌清、霜脲.锰、霜脲.嘧菌酯、霜脲.氰霜唑、霜脲.霜霉威、霜脲氰、肟菌酯、烯酰.吡唑酯、烯酰.代森联、烯酰.氟啶胺、烯酰.喹啉铜、烯酰.膦酸铝、烯酰.锰锌、烯酰.嘧菌酯、烯酰.氰霜唑、烯酰.噻霉酮、烯酰.霜霉威、烯酰.霜氰、烯酰.铜钙、烯酰.唑嘧菌、烯酰吗啉、香芹酚、唑醚.氰霜唑、唑醚.丙森锌、唑醚.代森联、唑醚.代森锌、唑醚.喹啉铜、唑醚.氰霜唑。2替代百菌清防治番茄早、晚疫病的杀菌剂美国明尼苏达大学约翰逊和格拉博夫斯基总结了可用于防治番茄早疫病的部分杀菌剂(表4),并建议在不同化学类别的杀菌剂之间交替使用,以避免病原体对特定活性成分产生抗性。在某些地方,早疫病菌对第11 组杀菌剂(FRAC 11)的不敏感性已经变得更加普遍,因此在与其他化学类别的杀菌剂轮换使用时需要特别小心。此外,如果在特定早疫病菌的田间群体中已经存在不敏感性菌株,那么FRAC第11组的杀菌剂可能难以提供良好的防治效果。图片注:有些也能防治晚疫病。国内已登记用于防治番茄早疫病的产品有:苯甲.氟酰胺、苯醚甲环唑、丙森锌、代森锰锌、代森锌、啶酰菌胺、多.锰锌、多菌灵、多抗霉素、噁酮.氟噻唑、噁酮.锰锌、噁酮.霜脲氰、二氯异氰尿酸钠、氟菌.肟菌酯、氟菌.戊唑醇、琥铜.甲霜灵、互生叶白千层提取物、碱式硫酸铜、克菌丹、氯氟醚.吡唑酯、锰锌.百菌清、醚菌酯、嘧啶核苷类抗菌素、嘧菌.百菌清、嘧菌酯、木霉菌、氢铜.福美锌、氢氧化铜、王铜、肟菌.戊唑醇、肟菌酯、戊唑.嘧菌酯、氧化亚铜、异菌.多菌灵、异菌.福美双、异菌脲、中生.代森锌、唑.代森联、唑醚.代森联。国内登记用于防治番茄晚疫病的产品有:氨基寡糖素、吡唑醚菌酯.氟吡菌胺、丙森.霜脲氰、丙森锌、代森锰锌、丁吡吗啉、丁子香酚、多抗霉素、噁酮.氟噻唑、噁酮.霜脲氰、氟吡菌胺.氰霜唑、氟啶.霜脲氰、氟啶胺、氟菌.霜霉威、氟吗啉、氟嘧.百菌清、氟噻唑吡乙酮、寡雄腐霉菌、几丁聚糖、甲霜.百菌清、甲霜.锰锌、甲霜.霜霉威、精甲.百菌清、精甲.丙森锌、精甲霜.锰锌、喹啉铜、锰锌.氟吗啉、锰锌.嘧菌酯、嘧菌.百菌清、嘧菌.丙森锌、嘧菌酯、氰霜.百菌清、氰霜唑、三乙膦酸铝、双炔酰菌胺、霜霉.精甲霜、霜霉.嘧菌酯、霜脲.百菌清、霜脲.锰锌、霜脲.嘧菌酯、烯酰.吡唑酯、烯酰.代森联、烯酰.锰锌、烯酰.氰霜唑、烯酰.唑嘧菌、烯酰吗啉、唑醚.代森联。美国密歇根州立大学的研究表明,一些内吸性杀菌剂如巴斯夫公司的苯唑嘧菌胺与烯酰吗啉的混剂(Zampro)、富美实的氰唑磺菌胺(Ranman)、先正达的双炔酰菌胺(Revus Top)、科迪华公司的噁唑菌酮与霜脲氰混剂(Tanos )及霜脲氰单剂(Curzate )、拜耳公司的霜霉威(Previcur Flex)和咪唑菌酮(Reason)、Gowan公司的 噁唑菌酮与代森锰锌混剂(Gavel),都对马铃薯晚疫病有很好的防治效果,但在晚疫病发作之前使用最有效,并应与保护性杀菌剂混合(Gavel除外)。当然代森锰锌已被欧盟和沙特、英国禁用,不能作为混剂成分。此外,基于甲霜灵或精甲霜灵的产品也对马铃薯晚疫病有很好效果。3替代百菌清防治谷物病害的杀菌剂百菌清禁用后,英国和爱尔兰需要选择谷物杀菌剂替代产品。如果继续寻找多位点杀菌剂,目前这仅限于灭菌丹和硫磺。但是它们的效果还在进一步验证中。英国谷物病害防治迫切需要百菌清的替代品。三唑类杀菌剂氟环唑和琥珀酸脱氢酶抑制剂类(SDHI)杀菌剂丁苯吗啉也可能面临淘汰。这样一来能替代百菌清的小麦田杀菌剂就更难选择。小麦第二分蘖期(T2),本可以用保护性杀菌剂代森锰锌和灭菌丹替代百菌清,但是代森锰锌也被禁用。只有灭菌丹可作为备选。如前所述,灭菌丹也是多作用位点的保护性杀菌剂,与百菌清有很多相似之处。因此可以作为百菌清的替代产品,但是成本更高。安道麦、先正达都在试验推广灭菌丹。灭菌丹对壳针孢属病菌的防治能力比不上百菌清,但是灭菌丹是目前最好的替代品。氯氟醚菌唑和fenpicoxamid 这两个新产品是英国和爱尔兰谷物可期待的杀菌剂。氯氟醚菌唑(英文通用名mefentrifluconazole;商品名Revysol)是巴斯夫独家专利的最新三唑类杀菌剂。作为三唑类杀菌剂,氯氟醚菌唑也是属于甾醇脱甲基抑制剂类,其作用机制为阻止麦角甾醇的生物合成,抑制细胞生长并最终导致细胞膜的坍塌。该产品可用于包括谷物在内的多种作物。已经在各大洲都有登记。可替代百菌清用于谷物。另一个可替代百菌清的优秀杀菌剂是科迪华公司在欧洲上市的可治理抗性的杀菌剂fenpicoxamid(商品名为Inatreq)。它是用于谷物类的吡啶酰胺类杀菌剂的第一个成员,其化学结构独特,作用靶标位点新,毒理学特性良好,生物活性高,持效期长;与现有的谷物用杀菌剂如三唑类、甲氧基丙烯酸酯类等无交互抗性,是谷物重要病害的优异杀菌剂,是谷物用杀菌剂抗性管理的有效解决方案。该剂可叶面喷雾用于谷类作物,如小麦、黑麦和黑小麦,防治谷类作物重要真菌病害,对子囊菌纲多种病原菌有很好的活性,也可用于香蕉和其他作物。目前正在商业化开发用于防治由Zymoseptoria tritici引起的小麦叶枯病和斐济球腔菌(Mycosphaerella fijiensis)引起的条斑病。苏格兰春大麦面临无百菌清可用,需要替代杀菌剂防治由柱格孢属真菌引起的病害。首先可以通过适当的营养补给最大限度地降低病害胁迫压力;使用灭菌丹在第二分蘖期替代百菌清;使用丙烯酸酯类杀菌剂和琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂(如联苯吡菌胺)可获得生理益处并降低病害压力;适当使用生物刺激剂也可能发挥一定作用。因此,可以给春大麦如下具体建议:① 用含锰制剂处理大麦种子;② 使用芽前除草剂(吡氟酰草胺+氟噻草胺)和二甲戊灵等防治一年生早熟禾;③ 4 叶期使用除草剂Finish (甲磺隆+噻酚磺隆)+Whorl (氯氟吡氧乙酸+氟氯吡啶酯)+微量元素+保水剂(Terrasorb);④ 第一分蘖期(T1)使用拜耳杀菌剂Jaunt/Haven (氯嘧菌酯+丙硫菌唑+肟菌酯)+锰;⑤ 第一二分蘖期(T1、T2)使用Jaunt+灭菌丹+镁+噻吩磺隆。4替代百菌清防治蔬菜病害的杀菌剂密歇根州立大学的菲利普分析了能取代百菌清用于蔬菜的杀菌剂。他认为咯菌腈(fludioxonil)和嘧菌环胺(cyprodinil)的混剂(商品名Switch)对交链孢霉菌造成的西兰花、球芽甘蓝、卷心菜和花椰菜叶斑病以及芹菜茎腐病和洋葱紫斑病有效,可以替代用于菜荚作物(cole crop)、胡萝卜、芹菜和洋葱的百菌清。嘧霉胺也可以替代百菌清用于大蒜、韭菜和洋葱防治紫斑病。另一个产品Tanos(噁唑菌酮和霜脲氰混剂)可以替代百菌清或代森锰锌防治葡萄、番茄、辣椒、洋葱、大蒜和韭菜霜霉病(可以与其他专门防治霜霉病的杀菌剂桶混)。吡唑醚菌酯和啶酰菌胺的混剂(Pristine)可以代替百菌清用于葡萄和胡萝卜的交链孢霉叶枯萎,芹菜的交链孢霉叶斑块以及大蒜、韭菜和洋葱的紫斑病。甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂是广谱杀菌剂,在蔬菜上应用广泛,但是容易产生抗性。因此可以与其他杀菌剂轮换使用,以替代百菌清。04结语百菌清是最优秀的保护性杀菌剂之一。它有近60年的使用历史,在各种作物病害防治上发挥了重要作用。目前包括欧盟27 国在内的32 个国家禁用了百菌清,而其他国家如美国、加拿大、澳大利亚、新西兰、巴西目前尚在进一步评估中。现代杀菌剂品种丰富,各种新型杀菌剂包括保护性和内吸性杀菌剂在很多作物上都能替代百菌清防治各种病害,但是也容易产生药害。因此,实际生产中需要科学轮换使用能够替代百菌清的各种杀菌剂,避免产生抗性。 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